Peter A. van Zwieten,
Отделение фармакотерапии, кардиологии и кардио-торакальной хирургии, Академический Медицинский Центр, Нидерланды
Csaba Farsang,
1-е Отделение внутренних болезней, госпиталь St.lmre, Будапешт, Венгрия

Введение
В одной из предыдущих публикаций мы обсуждали наиболее значимые лекарственные взаимодействия между антигипертензивными препаратами и препаратами других фармакологических групп [1]. В данной статье основное внимание будет уделяться применению комбинаций антигипертензивных препаратов различных классов.

Установлено, что примерно у половины больных с артериальной гипертонией заболевание может эффективно контролироваться при назначении одного антигипертензивного препарата, в сочетании с соблюдением рекомендаций по коррекции неблагоприятных факторов образа жизни. Это означает, что остальные 50% больных для адекватного контроля уровня артериального давления могут нуждаться в применении 2-х и даже более антигипертензивных препаратов. В течение долгого времени потребность больных в назначении комбинированной лекарственной терапии не получала достаточного внимания со стороны академической медицины. Особенно сильную критику вызвало применение лекарственных препаратов, содержащих 2 или 3 различных лекарственных средств в фиксированных дозировках.

Тем не менее, в последнее время отношение к этому подходу в лечении больных гипертензией изменилось в сторону признания значимости комбинированной терапии, что получило отражение в последних рекомендациях по лечению артериальной гипертензии [2, 3]. В этих руководствах комбинированная терапия стала рекомендоваться для лечения определенных типов артериальной гипертонии, таких как:

изолированная систолическая гипертония (ИСГ);
злокачественная (быстро прогрессирующая) гипертония;
у больных с уровнем артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт. ст., с целью профилактики поражений органов-мишеней (напр., при сахарном диабете: <130/85 мм рт. ст., при хронической паренхиматозной нефропатии: <125/75 мм рт. ст.).
Предполагается, что комбинация двух и более препаратов способна привести к более выраженному снижению высокого АД, и эти представления получили наглядные доказательства в многочисленных, как правило, небольших клинических исследованиях. В крупных рандомизированных интервенционных исследованиях специально изучалось всего лишь несколько комбинаций антигипертензивных препаратов (в частности, комбинация диуретика и бета-блокатора [4,5]). Кроме того, в настоящее время применение фиксированных комбинаций в составе одной таблетки получает все большее и большее признание, поскольку такой подход значительно снижает количество таблеток, которые необходимо принять в течение суток, что, соответственно, улучшает приверженность больного к лечению - наиболее значимый фактор недостаточного терапевтического эффекта у больных с артериальной гипертонией. Группа препаратов с фиксированной комбинацией доз недавно дополнилась препаратами с фиксированной комбинацией очень низких доз, возможность применения которых в качестве терапии первого ряда в настоящее время обсуждается.

Эффективные комбинации двух антигипертензивных препаратов различных классов
К настоящему времени проведены исследования отдельных комбинаций антигипертензивных препаратов, в которых была доказана их эффективность в снижении высокого артериального давления. В этой главе мы обсудим ряд лекарственных комбинаций, показавших свою эффективность в снижении АД, кроме того, обладающих эффективным действием в отдельных подгруппах больных. Несмотря на то, что не все из представленных комбинаций изучались в крупных интервенционных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, мы выбрали эти комбинации исходя из характеристик препаратов влиять на гемодинамические и другие параметры. Эффективность таких комбинаций в большинстве случаев подтверждается результатами исследований, а также нашим личным практическим опытом.

Тиазидные диуретики + бета-блокаторы: широкому распространению данной комбинации в течение длительного времени способствовали рекомендации по ее преимущественному назначению у больных с неосложненной гипертонией, не имеющих поражения органов-мишеней. Данная комбинация изучалась в нескольких крупномасштабных интервенционных исследованиях (таких как STOP [4]; MRC [5], ALLHAT [12]) и ее эффективность может в настоящее время считаться убедительно доказанной.
Тиазидные диуретики + ингибиторы АПФ: оказывают благоприятное действие у больных с гипертонией и застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), изолированной систолического гипертонией (ИСГ), а также у пожилых больных с артериальной гипертонией (как правило, имеющих ИСГ). Данная комбинация представляет собой очень мощное антигипертензивное лечение, в связи с чем добавление ингибитора АПФ к диуретику (или наоборот) должно проводиться с осторожностью, с целью предотвратить слишком быстрое снижение АД. Кроме того, оба класса препаратов - ингибиторы АПФ и диуретики - являются стандартными средствами для лечения ХСН.
Диуретики + блокаторы АТ1-рецепторов: доказано, что при лечении артериальной гипертензии в сочетании с гипертрофией левого желудочка данная комбинация более эффективна, чем комбинация бета-блокатор + диуретик [10]. Эта комбинация может успешно применяться у больных с ИСГ [11], а также оказывает благоприятное действие у больных с артериальной гипертонией в сочетании с ХСН.
Диуретики + агонисты имидазолиновых I1-рецепторов: данная комбинация не изучалась в крупных интервенционных исследованиях, однако ее следует иметь в виду, если дополнительное назначение (бета-блокатора к терапии диуретиком невозможно в связи с наличием противопоказаний.
Диуретики + антагонисты кальция (дигидропиридины): антагонисты кальция дигидропиридинового ряда являются сильными вазодилататорами и могут применяться при комбинации с диуретиками у больных с ИСГ, большинство из которых - это лица пожилого возраста. Получены убедительные доказательства того, что как диуретики [4,5], так и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда [6] (в меньшей степени изучена комбинация этих препаратов) эффективны в снижении АД у больных с ИСГ, а также оказывают защитное действие в отношении развития осложнений гипертонической болезни.
альфа-блокаторы + бета-блокаторы: данная комбинация может применяться при злокачественной гипертонии, однако эффективность ее применения недостаточно изучена. Считается, что злокачественная гипертония обусловлена симпатической гиперактивностью и ее последствиями. В связи с этим, симпатолитическое действие, характерное для обоих препаратов в этой комбинации, является логическим обоснованием применения данной комбинации у больных с ИСГ. Кроме того, в случае симпатической гиперактивности может обсуждаться применение центрально действующих антигипертензивных препаратов (клонидин, стимуляторы имидазолиновых I1-рецепторов), а также недигидропиридиновых антагонистов кальция.
бета-блокаторы + ингибиторы АПФ: несмотря на то, что антигипертензивный эффект данной комбинации менее выражен, чем комбинации диуретик + бета-блокатор [12], она может применяться у больных с артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), при наличии ишемической болезни сердца (ИБС) и/или ХСН [8].
Антагонисты кальция (дигидропи-ридинового ряда!) + бета-блокаторы: данная комбинация может назначаться у больных с артериальной гипертензией при наличии ИБС. Эти два класса препаратов, помимо того, что они являются эффективными антигипертензивными средствами, проявляют выраженное благоприятное действие у больных ИБС. Назначение фиксированной комбинации этих препаратов позволяет улучшить приверженность больных к лечению [17].
Антагонисты кальция + ингибиторы АПФ: данная комбинация может рекомендоваться для лечения больных с артериальной гипертонией при наличии нефропатии, ИБС или документально подтвержденного атеросклероза. Эта комбинация обладает выраженным антигипертензивным эффектом. Как известно, антагонисты кальция оказывают антиишемическое действие при ИБС. Ингибиторы АПФ обладают доказанными ренопротективными свойствами, что может быть особенно полезным у больных с диабетической нефропатией. Антагонисты кальция обладают также антиатерогенными свойствами, что было продемонстрировано для лацидипина в исследовании ELSA [9], амлодипина в исследовании PREVENT [13] и нифедипина-GITS (длительного действия) в исследовании INSIGHT [14]. Аналогичные эффекты выявлены у ингибиторов АПФ (исследование SECURE) [15].
Антагонисты кальция (дигидропиридины) + блокаторы АТ1-рецепторов: предполагаемые благоприятные эффекты данной комбинации в целом такие же, как и для комбинации антагонисты кальция + ингибиторы АПФ [16]. Убедительно установлено ренопротективное действие препаратов при диабетической нефропатии (сахарный диабет 2 типа) [9]. Показано, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и блокатор АТ1-рецепторов лозартан обладают урикозурическим действием, что может быть особенно полезным у больных с подагрой.
Ингибиторы АПФ + блокаторы АТ1-рецепторов: применение данной комбинации может обсуждаться при наличии у больного с артериальной гипертонией диабетической нефропатии или гломерулонефрита, поскольку для сочетания препаратов этих двух классов установлена способность уменьшать протеинурию в большей степени, чем при монотерапии. Таким образом, данная комбинация способна оказывать ренопротективное действие.
Ингибиторы АПФ + агонисты имидазолиновых рецепторов: теоретически, данная комбинация показана в случае необходимости одновременного подавления активности как ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), так и симпатической нервной системы (СНС). Еще одной терапевтической мишенью для препаратов, подавляющих активность СНС (таких как моксонидин или рилменидин), является метаболический синдром, развитие которого, как предполагается, в определенной степени связано с гиперактивностью СНС.
Препараты Потенциальное применение
бета-блокаторы + диуретики Неосложненная артериальная гипертония без поражения органов-мишеней
Диуретики + ингибиторы АПФ Артериальная гипертония + застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Диуретики + блокаторы АТ1-рецепторов Изолированная систолическая гипертензия (ИСГ) + ХСН. Возможно при ИСГ.
Диуретики + агонисты имидазолиновых I1-рецепторов При невозможности добавить бета-блокатор к диуретику (в связи с наличием противопоказаний)
Диуретики + антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда)  ИСГ (обычно у пожилых больных) 
альфа-блокаторы + бета-блокаторы Злокачественная гипертония
бета-блокаторы + ингибиторы АПФ Больные артериальной гипертонией, перенесшие ИМ (вторичная профилактика), имеющие ХСН и/или ИБС
Антагонисты кальция + бета-блокаторы Артериальная гипертония + ИБС
Антагонисты кальция + ингибиторы АПФ Артериальная гипертония + нефропатия, ИБС или атеросклероз
Антагонисты кальция + блокаторы AT1-рецепторов Артериальная гипертония + нефропатия, ИБС или атеросклероз (?)
Ингибиторы АПФ + блокаторы АТ1-рецепторов Артериальная гипертония + нефропатия
Ингибиторы АПФ + агонисты имидазолиновых I1рецепторов Больные с гиперактивностью РААС и СНС
Диуретики + бета-блокаторы + антагонисты кальция Злокачественная артериальная гипертония
Диуретики + антагонисты кальция + ингибиторы АП Злокачественная ИСГ, артериальная гипертония + сахарный диабет
Диуретики + антагонисты кальция То же + блокаторы АТ1-рецепторов
Ингибиторы АПФ + альфа1-блокаторы + агонисты имидазолиновых I1рецепторов Артериальная гипертония + сахарный диабет. Метаболический синдром
Ингибиторы АПФ + антагонисты кальция + бета-блокаторы Артериальная гипертония + ИБС 

Комбинации из трех препаратов
Следует сделать несколько предварительных замечаний в отношении тройных комбинаций различных антигипертензивных препаратов. Препараты в данных комбинациях объединены вместе только на теоретической основе, фактически при отсутствии необходимых клинических доказательств. Аргументы в пользу применения первой пары препаратов в лекарственной комбинации такие же, как и для обсуждавшихся выше комбинаций 2 препаратов различных классов. Рассмотрим потенциально значимые тройные лекарственные комбинации:

Диуретики + бета-блокаторы + антагонисты кальция: очень мощная комбинация, которая может применяться при лечении злокачественной гипертензии.
Диуретики + антагонисты кальция + ингибиторы АПФ: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с гипертонией и сахарным диабетом, у которых имеется ИСГ или злокачественная гипертония.
Антагонисты AT1-рецепторов + антагонисты кальция + диуретики: эта тройная комбинация может помочь достичь целевых уровней АД (<130/85 мм рт. ст.) у больных с артериальной гипертонией, имеющих сахарный диабет 2 типа или у больных с ИСГ.
Ингибиторы АПФ + антагонисты альфа-адренорецепторов + агонисты имидазолиновых рецепторов: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом, а также больных с метаболическим синдромом, особенно при наличии противопоказаний или плохой переносимости альфа-блокаторов.
Ингибиторы АПФ + антагонисты кальция + бета-блокаторы: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.
Заключение
Комбинированная терапия все более широко признается в качестве основного подхода в лечении больных с артериальной гипертонией, поскольку в значительной доле больных данное заболевание более эффективно контролируется при назначении двух или, в некоторых случаях, трех антигипертензивных препаратов. Препараты с фиксированной комбинацией 2 лекарственных средств способны упростить режим приема лекарств и, таким образом, улучшить приверженность больного к лечению. Выбор комбинации лекарственных препаратов в основном основывается на гемодинамических и метаболических свойствах отдельных препаратов и их сочетания, при этом для большинства возможных комбинаций формальные доказательства эффективности пока еще не получены.

Список литературы
Van Zwieten PA, Farsang C. Interactions between antihypertensive agents and other drugs. ESH Newsletter 2003; 4: No. 17.
Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension J Hypertens 1999; 17, 151 -83.
The sixth report of Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997; 157, 2413-6.
Dahlof B, Lindholm LH et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338, 1281 - 5.
Medical Research Council Working Party. MRC Trial of treatment of mild hyperten-sion. BMJ 1985; 291, 47-104.
SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265, 3255-64
Staessen JA, Fagard R et al. Randomised double blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350, 757 - 64.
Menezes FalcJlo L, van Zwieten PA. Current diagnosis and treatment in heart fail-ure. Publ Lidel, Lisbon 2001, pp. 207 - 22.
Burnier M, Brunner HR. Angiotensin ll-receptor antagonists. Lancet 200; 355, 637 -45.
Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. for the Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
Kjeldsen SE, Dahlbf B, Devereux RB et al. for the Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) study group. Benefits of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hyperthrophy: a LIFE substudy. JAMA 2002; 288: 1491-8.
The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2988 - 97.
Pitt В et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT). Circulation 2000; 102: 1503-10.
Brown MJ, Palmer С et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:366-72.
Lohn EM, Yusuf S et al. for the SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamine E on athersclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamine E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919-25.
Farsang C, Kaweczka-Jaszcz К et al. for the Multicentre Study Group. Antihypertensive effects and tolerability of candesartan cilexetil alone and in combi-nation with amlodipine. Clin Drug Invest 2001; 21: 17 - 23.
Dahlof B, Hosie J on behalf of the Swedish/UK study group. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once-daily felodipine-metoprolol combination compared with each component alone. Blood Pressure 1993; 2(Suppl.1): 22-9.